1 · Efeitos neuropsiquiátricos dos corticoides

1.1 Epidemiologia e relação dose-resposta — evidência clássica

Os efeitos psiquiátricos dos corticoides sistêmicos são comuns e amplamente subnotificados. Estudos observacionais relatam incidências extremamente variáveis — de 1,8% a 62% — refletindo diferenças de definição diagnóstica, dose e população estudada.

O achado histórico mais citado é a relação dose-dependente descrita pelo Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1972), com 718 pacientes hospitalizados em uso de prednisona:

• ≤ 40 mg/dia de prednisona: incidência de reações psiquiátricas de 1,3%
• 41–80 mg/dia: incidência de 4,6%
• ≥ 80 mg/dia: incidência de 18,4%

Essa relação segue amplamente aceita como referencial clínico e foi replicada por Lewis & Smith (1983), que encontraram, em revisão de 22 casos publicados de psicose por corticoide, que 77% dos pacientes que desenvolveram quadro psicótico franco estavam em doses ≥ 40 mg/dia de prednisona. É importante contextualizar, porém, que essa evidência de base deriva de estudos com mais de 50 anos — um ponto explicitamente levantado pela metanálise mais recente e robusta sobre o tema, descrita a seguir.

1.2 Evidência quantitativa mais recente e robusta (metanálise 2026)

Uma revisão sistemática com metanálise publicada em 2026 (Kusudo, Mashima, Takeuchi et al., CNS Drugs) reuniu 73 estudos observacionais e mais de 3,7 milhões de pacientes, aplicando metodologia GRADE e Newcastle-Ottawa Scale para qualidade de evidência — a síntese mais robusta disponível até o momento sobre o tema. Os achados centrais:

• Sintomas depressivos: usuários de corticoide apresentaram escores de depressão significativamente mais altos que não usuários (diferença de médias padronizada = 0,92; IC95% 0,40–1,45; p<0,001)
• Sintomas maníacos: na fase aguda do tratamento (definida como ≤ 8 semanas do início), sintomas maníacos foram mais frequentes que sintomas depressivos (razão de chances = 2,42; IC95% 1,48–3,97; p<0,001) — ou seja, mania/hipomania tende a predominar no início do tratamento
• Sintomas psicóticos: estimados em apenas 2,4% dos usuários de corticoide (IC95% 0,76–7,26) — achado que reforça que a psicose por corticoide, apesar de historicamente muito discutida, é proporcionalmente rara
• Ansiedade: não houve associação estatisticamente significativa entre uso de corticoide e sintomas ansiosos (diferença de médias padronizada = 0,13; IC95% −0,24 a 0,51; p=0,26) — nos três estudos com dados suficientes para essa análise específica
• Dose diária mais alta e idade mais avançada associaram-se a maior gravidade depressiva em análise exploratória de metarregressão, mas dose cumulativa, duração do tratamento e sexo não mostraram associação significativa

1.3 Cronologia de início

O tempo de latência entre início/aumento de dose e aparecimento de sintomas psiquiátricos é precoce na maioria dos casos. A metanálise de 2026 define a fase aguda como os primeiros dois meses de tratamento, com sintomas emergindo tipicamente já em 1 a 2 semanas após o início. Em revisão anterior de 70 relatos de caso, Lewis & Smith encontraram mediana de 11,5 dias para o início dos sintomas, com 39% dos casos surgindo já na primeira semana de tratamento, 62% em até duas semanas e 83% em até seis semanas.

Sintomas podem, no entanto, surgir em qualquer momento do curso do tratamento — inclusive após a redução ou suspensão do corticoide (fenômeno de abstinência esteroidal), o que reforça a importância de mapear a cronologia completa de dose, não apenas o valor atual.

1.4 Quadro clínico

O espectro de apresentação é amplo e heterogêneo:

• Alterações de humor: mania/hipomania predomina na fase aguda do tratamento (primeiras semanas), enquanto depressão é a alteração afetiva mais consistentemente associada ao uso de corticoide de forma geral — as reações afetivas são as mais consistentemente demonstradas em evidência de boa qualidade
• Irritabilidade, labilidade afetiva, agitação psicomotora e insônia — frequentemente acompanham o quadro afetivo
• Ansiedade como sintoma isolado — presente na prática clínica, mas sem associação estatística robusta demonstrada com o uso de corticoide na evidência mais recente, o que a diferencia dos sintomas de humor
• Alterações cognitivas: distratibilidade (descrita em até 79% dos casos de psicose por corticoide) e prejuízo intermitente de memória (em até 71%)
• Quadros psicóticos francos: proporcionalmente raros (~2,4% segundo a metanálise mais recente), mais associados a doses muito altas ou fatores de vulnerabilidade adicionais

1.5 Manejo

A primeira linha de manejo, sempre que clinicamente viável, é a redução ou suspensão do corticoide. Lewis & Smith relataram resolução completa dos sintomas psiquiátricos em 94% dos casos apenas com o desmame do corticoide até dose zero; mesmo o desmame parcial (redução para ≤ 40 mg/dia de prednisona-equivalente, quando a suspensão total não é possível) costuma trazer melhora significativa.

2 · Diagnóstico diferencial em psiquiatria de consultoria-ligação pediátrica

Diante de sintomas ansiosos/comportamentais emergentes em uma criança ou adolescente em tratamento de doença clínica grave, o psiquiatra precisa distinguir sistematicamente três eixos que frequentemente coexistem e se sobrepõem, em vez de se excluírem mutuamente.

2.1 Transtorno de adaptação

Caracteriza-se por sintomas emocionais ou comportamentais em resposta a um estressor identificável, surgindo em até três meses do início do estressor, com sofrimento desproporcional ao esperado ou prejuízo funcional significativo, sem preencher critérios completos para outro transtorno psiquiátrico específico. Em pediatria de consultoria-ligação, o estressor raramente é um evento único: mais frequentemente é a soma de internações, procedimentos invasivos, incerteza prognóstica e ruptura da rotina — quadro clínico compatível com adaptação a estressor crônico, não apenas agudo.

2.2 Ansiedade e ataques de pânico

É importante lembrar, em supervisão, que o medo de "perder o controle" ou "enlouquecer" é um dos treze sintomas centrais do critério diagnóstico de ataque de pânico do DSM-5 — junto com medo de morrer, palpitações, dispneia, sensação de sufocamento e despersonalização/desrealização. Um adolescente relatando esse medo não está necessariamente descrevendo um processo psicótico: com frequência está descrevendo, em linguagem leiga, a fenomenologia clássica de um ataque de pânico.

A distinção prática entre adaptação e transtorno de pânico propriamente dito depende de identificar crises discretas e recorrentes, com pico de sintomas autonômicos em minutos, ansiedade antecipatória entre as crises e comportamento de esquiva consolidado — versus um estado de apreensão mais contínuo e proporcional ao contexto, sem crises paroxísticas bem delimitadas.

2.3 Sinais de alerta para etiologia orgânica

Antes de fechar qualquer hipótese psiquiátrica primária, é obrigatório excluir contribuição orgânica ativa — particularmente relevante em pacientes com múltiplas comorbidades clínicas e distúrbios metabólicos concomitantes (como distúrbios hidroeletrolíticos). Os achados que devem elevar a suspeita de delirium ou outra causa orgânica incluem:

• Flutuação do nível de consciência ao longo do dia
• Desorientação temporoespacial
• Prejuízo de atenção que varia de hora em hora
• Alucinações em vigília (a distinguir de conteúdo onírico/pesadelos, que não têm o mesmo significado semiológico)
• Início abrupto e curso flutuante, em vez de instalação gradual

2.4 Abordagem estruturada sugerida

1. Mapear cronologia fina: início dos sintomas psiquiátricos versus mudanças de dose de corticoide versus eventos clínicos agudos (crises, procedimentos) versus alterações laboratoriais
2. Caracterizar fenomenologia: crises discretas com sintomas autonômicos vs. apreensão contínua vs. flutuação do sensório
3. Rastrear ativamente sintomas psicóticos verdadeiros (alucinações em vigília, delírios estruturados) para não confundir medo fóbico do próprio funcionamento mental com processo psicótico
4. Avaliar resposta a intervenções não farmacológicas (psicoterapia, psicoeducação) e à correção de fatores metabólicos como teste terapêutico diagnóstico
5. Investigar temperamento pré-mórbido, antecedentes familiares psiquiátricos e funcionamento familiar/escolar prévio ao adoecimento

3 · Hiponatremia induzida por antidepressivos

3.1 Mecanismo

ISRS e IRSN estão associados a hiponatremia predominantemente por síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH). O bloqueio da recaptação de serotonina ativa receptores 5-HT2C hipotalâmicos, aumentando a liberação de ADH e a reabsorção tubular de água — gerando hiponatremia dilucional euvolêmica. IRSN têm mecanismo adicional pela modulação de recaptação de noradrenalina, que interfere na regulação hemodinâmica renal.

3.2 Fatores de risco

• Idade avançada (o fator de risco mais consistentemente replicado)
• Sexo feminino
• Uso concomitante de diuréticos, especialmente tiazídicos — a combinação eleva o risco de forma sinérgica, não apenas aditiva
• Baixo peso corporal
• Sódio sérico basal já reduzido

A incidência varia amplamente entre estudos (0,5% a 32% conforme a definição e a população). Entre classes, IRSN têm risco mais alto que ISRS, que por sua vez têm risco mais alto que tricíclicos e mirtazapina (dados detalhados no item 3.4) — mas não há evidência robusta o suficiente para estabelecer um ranking confiável de risco entre as drogas específicas dentro da classe dos ISRS (ex: fluoxetina vs. sertralina vs. paroxetina vs. citalopram vs. escitalopram); todas têm casos documentados na literatura.

3.3 Diagnóstico diferencial da hiponatremia em paciente polimedicado

Em pacientes com múltiplas comorbidades e polifarmácia, atribuir a hiponatremia isoladamente ao antidepressivo é um erro comum. É necessário excluir outras causas concorrentes antes de estabelecer causalidade:

• Estados hipoalbuminêmicos/hipoproteinêmicos (redistribuição de fluidos)
• Uso de diuréticos — mas o mecanismo difere por classe: tiazídicos são a causa farmacológica mais fortemente associada a hiponatremia, por prejudicarem especificamente a capacidade de diluição urinária; diuréticos de alça têm associação mais fraca com hiponatremia (podem inclusive favorecer natremia mais estável, por interferirem também na capacidade de concentração renal), contribuindo mais indiretamente via depleção de volume e estímulo não osmótico de ADH; poupadores de potássio como espironolactona têm efeito natriurético discreto e contribuem sobretudo em associação com outros fatores
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina — associação descrita, mecanismo menos estabelecido que o dos diuréticos
• Volume circulante efetivo alterado por doença de base

A investigação diagnóstica direcionada inclui avaliação clínica de volemia, osmolalidade sérica e urinária, e sódio urinário. O padrão de SIADH é caracteristicamente euvolêmico, com urina inapropriadamente concentrada para o grau de hiponatremia — padrão distinto do observado em hiponatremia hipervolêmica dilucional de outras etiologias.

3.4 Manejo e alternativas terapêuticas

• Hiponatremia leve/assintomática: manter o antidepressivo com monitorização estreita costuma ser possível, corrigindo fatores concomitantes modificáveis primeiro
• Hiponatremia moderada/sintomática ou piora progressiva: considerar redução de dose ou substituição de classe
• Entre as alternativas, mirtazapina tem incidência de hiponatremia consistentemente menor que ISRS/IRSN em metanálises recentes — em metanálise de 2024 com 39 estudos (n=8.459.033), as taxas de evento foram 7,17% para IRSN, 5,20% para ISRS, 2,26% para tricíclicos e 1,02% para mirtazapina, que também apresentou razão de chances significativamente menor que ISRS (OR=0,61; IC95% 0,39–0,96) — mas o risco não é desprezível (classificado como risco moderado, não baixo, em revisão sistemática dedicada), e a mudança de classe não elimina a necessidade de monitorização
• Escalonamento de dose deve ser evitado até esclarecimento do mecanismo e reavaliação laboratorial

4 · ISRS em crianças e adolescentes

4.1 Indicações e escolha do agente

Fluoxetina é o ISRS com maior corpo de evidência acumulado e aprovação regulatória para uso pediátrico (depressão maior em ≥ 8 anos e transtorno obsessivo-compulsivo em ≥ 7 anos, conforme bula FDA), o que a torna frequentemente a primeira escolha nessa faixa etária. Isso não elimina a necessidade de monitorização individualizada de efeitos adversos, incluindo os hidroeletrolíticos.

4.2 Alerta de suicidalidade ("black box warning")

A FDA emitiu a advertência de tarja preta original em outubro de 2004 para antidepressivos em crianças e adolescentes, relacionada a aumento do risco de ideação e comportamento suicida — sobretudo nas primeiras semanas de tratamento e em mudanças de dose. Em maio de 2007, a advertência foi expandida para incluir adultos jovens de 18 a 24 anos, escopo que permanece em vigor até hoje. É importante contextualizar essa advertência na supervisão:

• O risco absoluto identificado é pequeno: a metanálise da própria FDA que fundamentou o alerta (Hammad, Laughren & Racoosin, 2006) estimou que, a cada 100 crianças/adolescentes tratados, entre 1 e 3 poderiam apresentar aumento de ideação/comportamento suicida além do risco basal da própria depressão; nenhuma morte por suicídio ocorreu nos 24 ensaios clínicos analisados (4.582 pacientes pediátricos)
• A própria depressão não tratada é fator de risco estabelecido para suicídio, o que torna a decisão de tratar ou não tratar uma ponderação de riscos concorrentes, não uma escolha isenta de risco em qualquer direção
• Estudos farmacoepidemiológicos posteriores à advertência documentaram redução no tratamento de depressão pediátrica seguida de aumento nas taxas de suicídio em alguns países, reacendendo o debate sobre o balanço risco-benefício do próprio alerta — sem consenso definitivo até o momento
• Na prática, a implicação central do alerta permanece o monitoramento clínico ativo e sistemático de humor, agitação e ideação suicida nas primeiras semanas de tratamento e a cada ajuste de dose, independente da classe de antidepressivo utilizada

4.3 Titulação e monitorização

Doses iniciais em pediatria costumam ser substancialmente menores do que as doses-alvo em adultos, com titulação gradual guiada por resposta e tolerabilidade. Escaladas rápidas de dose — incluindo reinício em dose alta após interrupção recente — aumentam o risco de síndrome de ativação (agitação, insônia, irritabilidade, acatisia), fenômeno clinicamente distinto de piora do quadro de base, mas que pode ser confundido com ele se não houver correlação cuidadosa com a cronologia da dose.

• Benzodiazepínicos de resgate em crianças e adolescentes exigem cautela adicional: o risco de desinibição paradoxal (agitação, impulsividade) é maior nessa faixa etária do que em adultos, reforçando a necessidade de critério de uso bem definido e reavaliação periódica da indicação

5 · Doença crônica e desenvolvimento na adolescência

5.1 Identidade e imagem corporal

A adolescência é um período de intensa reorganização da identidade e do autoconceito, com foco aumentado na aparência física e na comparação social. Doenças crônicas visíveis — ou tratamentos com efeitos estéticos evidentes, como corticoterapia prolongada — colocam o adolescente em risco elevado de imagem corporal negativa em comparação com pares saudáveis, e esse efeito tende a ser mais pronunciado na adolescência do que na infância, justamente pela maior saliência social da aparência nessa fase.

A Teoria da Identidade de Doença (Illness Identity Theory) descreve um espectro de integração da condição crônica ao autoconceito: da "aceitação" e do "enriquecimento" (a doença é reconhecida e integrada sem dominar a identidade, associada a melhor adesão terapêutica) ao "engolfamento" (a doença domina a identidade, associado a mais sintomas depressivos, pior satisfação de vida e pior desfecho de saúde). Esse referencial é útil para orientar o foco da psicoterapia em adolescentes cronicamente doentes.

5.2 Carga psicológica cumulativa

Adolescentes com doença crônica apresentam risco de problemas de saúde mental substancialmente maior do que pares saudáveis, atribuído ao tratamento extenuante, à incerteza prognóstica prolongada, ao isolamento social e às alterações de aparência decorrentes da doença ou do tratamento. Esse efeito cumulativo — e não apenas o episódio agudo mais recente — deve ser considerado como pano de fundo formulador do quadro psiquiátrico, especialmente em doenças de curso arrastado ou refratárias ao tratamento de primeira linha.

5.3 O papel da família

O ajustamento psicológico do adolescente correlaciona-se com o funcionamento familiar e com a forma como pais percebem e respondem à condição crônica. Discrepâncias entre a percepção do adolescente e a dos pais sobre a resiliência familiar associam-se a pior ajustamento psicológico do adolescente — reforçando a relevância de avaliar, na entrevista clínica, também a ansiedade parental e possíveis padrões de reforço da esquiva (acomodação familiar), que podem perpetuar comportamentos evitativos como recusa escolar.

5.4 Recusa escolar em contexto de doença crônica

A escola representa, na adolescência, um dos principais contextos de construção de autonomia, pertencimento social e identidade fora do núcleo familiar. A recusa escolar sustentada, quando não endereçada ativamente, tende a se autoperpetuar: quanto maior o tempo de afastamento, maior a ansiedade antecipatória em relação ao retorno e maior o risco de consolidação de isolamento social e defasagem acadêmica — o que reforça a importância de planejamento gradual e ativo de reintegração escolar, em articulação com a escola, em vez de aguardar resolução espontânea da ansiedade.

Referências Bibliográficas

Efeitos neuropsiquiátricos de corticoides

1. Kusudo K, Mashima Y, Yasuda H, Iyo T, et al. Psychiatric symptoms associated with corticosteroid use: a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs. 2026;40(8):1101-1147.
2. Koning AS, van der Meulen M, Schaap D, et al. Neuropsychiatric adverse effects of synthetic glucocorticoids: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(6):e1281-e1294.
3. Kenna HA, Poon AW, de los Angeles CP, Koran LM. Psychiatric complications of treatment with corticosteroids: review with case report. Psychiatry Clin Neurosci. 2011;65(6):549-560.
4. Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. The neuropsychiatric complications of glucocorticoid use: steroid psychosis revisited. Psychosomatics. 2012;53(2):103-115.
5. Warrington TP, Bostwick JM. Psychiatric adverse effects of corticosteroids. Mayo Clin Proc. 2006;81(10):1361-1367.
6. Lewis DA, Smith RE. Steroid-induced psychiatric syndromes: a report of 14 cases and a review of the literature. J Affect Disord. 1983;5(4):319-332.
7. Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther. 1972;13(5):694-698.

Hiponatremia induzida por antidepressivos

1. De Picker L, Van Den Eede F, Dumont G, Moorkens G, Sabbe BG. Antidepressants and the risk of hyponatremia: a class-by-class review of literature. Psychosomatics. 2014;55(6):536-547.
2. Gheysens T, De Picker L, Van Den Eede F. The risk of antidepressant-induced hyponatremia: a meta-analysis of antidepressant classes and compounds. Eur Psychiatry. 2024;67(Suppl 1):S95.
3. Moscona-Nissan A, López-Hernández JC, González-Morales AP. Mirtazapine risk of hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in adult and elderly patients: a systematic review. Cureus. 2021;13(12):e20823.
4. Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother. 2006;40(9):1618-1622.
5. Li Y, Du X, Wu H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: a systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 2025;26:144.

Uso de ISRS em pediatria

1. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):332-339.
2. Stone MB. The FDA warning on antidepressants and suicidality — why the controversy? N Engl J Med. 2014;371(18):1668-1671.
3. Friedman RA. Antidepressants' black-box warning — 10 years later. N Engl J Med. 2014;371(18):1666-1668.
4. Soumerai SB, Koppel R, Naci H, Madden JM. Systematic review highlights decline in mental health care and increase in suicides following FDA youth antidepressant warnings. Health Aff (Millwood). 2024.
5. Kaur H, Memon A. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), childhood and adolescent depression, and suicidality following the FDA's 2004 black box warning: a systematized literature review. Cureus. 2025;17(12):e100438.
6. Bula de fluoxetina — indicações pediátricas aprovadas. U.S. Food and Drug Administration.

Doença crônica e adolescência

1. Suris JC, Michaud PA, Viner R. The adolescent with a chronic condition. Part I: developmental issues. Arch Dis Child. 2004;89(10):938-942.
2. Pinquart M. Body image of children and adolescents with chronic illness: a meta-analytic comparison with healthy peers. Body Image. 2013;10(2):141-148.
3. Oris L, Rassart J, Prikken S, et al. Illness identity in adolescents and emerging adults with type 1 diabetes: introducing the Illness Identity Questionnaire. Diabetes Care. 2016;39(5):757-763.
4. Chen M, Ren L, Jiang H, Wang Y, Zhang L, Dong C. Discrepancies in perceived family resilience between adolescents with chronic illness and parents: using response surface analysis to examine the relationship with adolescents' psychological adjustment. BMC Psychiatry. 2024;24(1):475.
5. Drotar D. Relating parent and family functioning to the psychological adjustment of children with chronic health conditions. J Pediatr Psychol. 1997;22(2):149-165.