Como usar este manual

Este documento diferencia quatro conceitos que frequentemente são misturados na prática: dose inicial, dose mínima eficaz, faixa-alvo e dose máxima. A dose inicial é de tolerabilidade; a mínima eficaz é a menor com suporte de eficácia populacional; a faixa-alvo é onde a maioria dos ensaios terapêuticos ocorre; e a máxima é um limite regulatório ou de diretriz, não uma meta.

Hierarquia da evidência usada

As fichas não repetem uma letra em cada frase para preservar a velocidade de consulta. Condutas de menor certeza são nomeadas como 'evidência limitada', 'off-label' ou 'consenso'.

Navegação

• Parte I - decisão antes da receita e monitorização.
• Parte II - escolha da molécula por fenótipo, comorbidade e efeito a evitar.
• Parte III - efeitos adversos: o que tende a melhorar, o que tende a persistir e como manejar.
• Parte IV - interações medicamentosas de maior relevância.
• Parte V - fichas individuais por classe e molécula.
• Parte VI - populações especiais; em seguida, capítulo próprio de troca, retirada e combinações.
• Parte VII - referências, método e limitações.

Parte I - Antes de prescrever

Os 10 pontos que mais evitam erro

1. Confirmar a síndrome-alvo e o prejuízo funcional; não tratar apenas um escore.
2. Rastrear história pessoal/familiar de mania ou hipomania, estados mistos e ciclagem por antidepressivo.
3. Avaliar risco de suicídio e toxicidade em overdose; limitar quantidade quando necessário.
4. Rever álcool, cannabis, estimulantes, opioides, fitoterápicos e automedicação para dor/resfriado.
5. Listar todos os fármacos e checar serotonina, sangramento, QT, pressão arterial e CYP.
6. Documentar peso/IMC, pressão, sono, função sexual, sintomas GI e queixa cognitiva antes do início.
7. Solicitar exames apenas quando o risco os torna úteis; evitar 'painel universal' sem hipótese.
8. Escolher a molécula junto com o paciente pelo efeito que mais importa evitar e pela comorbidade que se deseja tratar.
9. Prescrever início/titulação e plano para efeitos iniciais, não apenas a dose final.
10. Marcar reavaliação em até 2 semanas para tolerabilidade/risco e em 2-4 semanas para melhora mensurável.

Checklist clínico basal

Base: CANMAT [1], Maudsley [2], NICE [6] e Pillinger et al. [4,5].

Exames e medidas: matriz prática

Parte II - Escolha da molécula

As diferenças médias de eficácia entre antidepressivos são menores que as diferenças de tolerabilidade, interações e adequação ao fenótipo. Em CANMAT, os fármacos de primeira linha incluem ISRS, IRSN, bupropiona, mirtazapina, vortioxetina, vilazodona e agomelatina; TCA e trazodona antidepressiva ficam atrás por segurança/tolerabilidade. A escolha deve começar pelo risco que não pode ser aceito.

Tabela-mestra de escolha

Base comparativa: Cipriani et al. [3], CANMAT [1], Pillinger et al. [4,5] e Maudsley [2].

Eficácia e aceitabilidade: como interpretar

• Todos os antidepressivos incluídos na metanálise de rede de 2018 foram superiores ao placebo em TDM agudo; isso não significa equivalência individual.
• Amitriptilina aparece com alta eficácia média, porém aceitabilidade e segurança reduzem seu valor como primeira linha.
• Escitalopram, sertralina, mirtazapina, venlafaxina, vortioxetina e agomelatina figuram entre fármacos com sinais favoráveis em algumas comparações; diferenças absolutas são modestas.
• Mirtazapina pode parecer mais eficaz em escalas totais por melhorar sono e apetite; não presumir superioridade uniforme em humor deprimido ou suicidabilidade.
• A escolha baseada apenas em ranking ignora overdose, retirada, comorbidades, interações, custo e preferência.

Dose, duração e decisão de próximo passo

Parte III - Efeitos adversos e manejo

Curso temporal: o que costuma melhorar e o que costuma continuar

Curso temporal: Pillinger et al. [4], Goldberg & Ernst [7], CANMAT [1] e Maudsley [2].

Náusea, diarreia e desconforto gastrointestinal

• Diferenciar efeito do fármaco de ansiedade, gastroenterite, metformina, GLP-1, álcool, cannabis e retirada de outro agente.
• Começar abaixo da dose terapêutica não é subtratamento se houver plano explícito de subida.
• Tomar com alimento ajuda duloxetina, venlafaxina, vortioxetina e trazodona; vilazodona deve ser tomada com alimento por absorção.
• Antiemético por poucos dias é estratégia de consenso; revisar QT, sedação e interações. Evitar perpetuar outro fármaco para sustentar uma opção mal tolerada.
• Diarreia importante, sangramento, febre, desidratação ou perda ponderal exigem investigação e possível troca.

Ativação, ansiedade, acatisia e virada do humor

Disfunção sexual

Perguntar antes do tratamento e depois ativamente. Depressão, ansiedade, diabetes, doença vascular, dor, relacionamento, menopausa/hipogonadismo, prolactina, álcool e outras medicações são confundidores. Relato espontâneo subestima o problema.

Peso e risco cardiometabólico

Na metanálise do Lancet de 2025 (mediana de 8 semanas), a variação entre os extremos comparados chegou a cerca de 4 kg. Amitriptilina, nortriptilina, fluvoxamina e mirtazapina tenderam a maior peso agudo; agomelatina, fluoxetina, bupropiona, sertralina, venlafaxina, duloxetina e desvenlafaxina reduziram peso no curto prazo. Isso não prediz necessariamente o longo prazo: paroxetina e vários serotonérgicos podem ganhar peso com manutenção.

• Medir peso/IMC antes; em risco, cintura, glicemia/HbA1c e lipídios.
• Intervir cedo (por exemplo, 2-3 kg ou aumento consistente), considerando recuperação do apetite versus efeito farmacológico.
• Revisar sono, álcool, alimentação, atividade, hipotireoidismo, menopausa, antipsicótico e estabilizador concomitantes.
• Se o antidepressivo é substituível, troca costuma ser mais racional que adicionar medicação para peso.
• Metformina/agonistas GLP-1 não têm a mesma base antidepressivo-específica que no ganho por antipsicótico; seguir indicação metabólica própria.

Hiponatremia, sangramento, QT e fígado

Síndrome serotoninérgica: reconhecimento rápido

• Suspender agentes serotoninérgicos e acionar avaliação médica urgente; casos moderados/graves exigem ambiente hospitalar.
• Buscar combinação recente: IMAO, linezolida, azul de metileno, tramadol, meperidina, dextrometorfano, MDMA, lítio ou múltiplos antidepressivos.
• Não confundir com síndrome neuroléptica maligna, anticolinérgica, abstinência ou sepse.
• O risco com triptano isolado + ISRS parece baixo, mas o paciente deve conhecer os sintomas e a carga serotoninérgica total.

Parte IV - Interações medicamentosas

A tabela prioriza interações com potencial de mudar conduta. Ela não substitui uma base atualizada: IMAO, oncologia, transplante, antiarrítmicos, antirretrovirais e polifarmácia geriátrica exigem verificação específica.

Interações farmacodinâmicas

Interações CYP que mais alteram a receita

Base: Maudsley [2], Goldberg & Ernst [7], CPIC [8,9] e monografias [13].

Tamoxifeno, codeína e tramadol: o mesmo erro CYP2D6

Farmacogenética

• Não é teste obrigatório antes de todo antidepressivo e não substitui diagnóstico, adesão, dose e interação.
• CPIC oferece recomendações acionáveis para pares como escitalopram/citalopram-CYP2C19, paroxetina-CYP2D6, sertralina-CYP2C19/CYP2B6 e TCAs-CYP2D6/CYP2C19.
• É mais útil em efeitos graves/incomuns em dose baixa, falhas repetidas com exposição incerta ou resultado já disponível.
• Painéis comerciais não são equivalentes; diferenciar gene-fármaco validado de algoritmo proprietário.

Parte V - Classes e fichas por molécula

Comparação rápida das classes

ISRS

Escitalopram

Segurança

Interações e pérola

Baixa inibição CYP; é substrato sobretudo de CYP2C19/3A4. Somação serotoninérgica, hemorrágica e de QT. Omeprazol e outros inibidores de CYP2C19 podem elevar exposição.

Citalopram

Segurança

Interações e pérola

Somação de QT, serotonina e sangramento. Inibidores CYP2C19 podem elevar níveis; pouca inibição de enzimas por citalopram.

Sertralina

Segurança

Interações e pérola

Inibição CYP2D6 geralmente fraca e CYP2C19 leve a moderada, ambas maiores em doses altas. Somação serotoninérgica/hemorrágica. Pode aumentar exposição a alguns substratos 2D6.

Fluoxetina

Segurança

Interações e pérola

Inibidor forte CYP2D6 e moderado CYP2C19/CYP2C9; eleva TCAs, alguns antipsicóticos e betabloqueadores; reduz ativação de tamoxifeno, codeína e tramadol. Risco serotoninérgico e hemorrágico.

Paroxetina

Segurança

Interações e pérola

Inibidor forte CYP2D6: evitar com tamoxifeno quando possível; eleva metoprolol, TCAs e diversos antipsicóticos; reduz ativação de codeína/tramadol.

Fluvoxamina

Segurança

Interações e pérola

Inibidor potente CYP1A2 e CYP2C19, com efeito adicional em CYP3A4/2C9: pode elevar clozapina, olanzapina, teofilina, cafeína, benzodiazepínicos oxidativos e outros.

IRSN

Venlafaxina XR

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP2D6/3A4 e inibidor fraco 2D6. Somação serotoninérgica, hemorrágica e pressórica. Inibidores 2D6 alteram relação venlafaxina/desvenlafaxina.

Desvenlafaxina

Segurança

Interações e pérola

Baixa inibição CYP; pequena metabolização por CYP3A4 e conjugação. Mantém interações farmacodinâmicas serotoninérgicas, hemorrágicas e pressóricas.

Duloxetina

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP1A2/2D6 e inibidor moderado 2D6. Fluvoxamina/ciprofloxacino podem elevar níveis; eleva alguns substratos 2D6. Somação serotoninérgica e hemorrágica.

Outros antidepressivos

Bupropiona

Segurança

Interações e pérola

Inibidor forte CYP2D6: eleva TCAs, alguns antipsicóticos e betabloqueadores; reduz ativação de tamoxifeno, codeína e tramadol. Substrato CYP2B6: carbamazepina pode reduzir níveis; clopidogrel pode elevar.

Mirtazapina

Segurança

Interações e pérola

Pouca inibição CYP; substrato CYP1A2/2D6/3A4. Somação de sedação com álcool, benzodiazepínicos e outros. Risco serotoninérgico existe, mas é menor que com ISRS.

Vortioxetina

Segurança

Interações e pérola

Substrato principalmente CYP2D6, sem inibição clinicamente relevante. Reduzir dose pela metade com inibidor forte 2D6 (ex.: bupropiona, fluoxetina, paroxetina); indutores fortes podem exigir ajuste.

Agomelatina

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP1A2. Fluvoxamina/ciprofloxacino são proibidos; tabagismo pode reduzir exposição. Cautela com outros hepatotóxicos e álcool.

Trazodona

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP3A4: inibidores fortes elevam e indutores reduzem níveis. Somação de sedação, QT, hipotensão, sangramento e serotonina.

Vilazodona

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP3A4: reduzir limite com inibidor forte e reavaliar com indutor. Interações serotoninérgicas e hemorrágicas.

Tricíclicos

Amitriptilina

Segurança

Interações e pérola

CYP2D6/2C19; níveis aumentam com fluoxetina, paroxetina, bupropiona e fluvoxamina. Somação anticolinérgica, sedativa, hipotensora, pró-convulsivante e de QT.

Nortriptilina

Segurança

Interações e pérola

Substrato CYP2D6 sensível: inibidores fortes elevam níveis. Somação anticolinérgica, sedativa e de QT.

Imipramina

Segurança

Interações e pérola

CYP2D6/2C19; forte elevação com inibidores 2D6/2C19. Somação anticolinérgica, sedativa, de QT e serotonérgica.

Clomipramina

Segurança

Interações e pérola

CYP2D6/2C19/3A4 e forte carga serotoninérgica. ISRS podem elevar níveis e síndrome serotoninérgica; combinações exigem expertise e monitorização.

Doxepina

Segurança

Interações e pérola

CYP2D6/1A2/3A4; somação sedativa, anticolinérgica e de QT.

IMAO

Tranilcipromina

Segurança

Interações e pérola

Risco de síndrome serotoninérgica ou crise hipertensiva. Evitar descongestionantes, estimulantes e anestésicos/analgésicos incompatíveis; portar cartão de alerta.

Antidepressivos de ação rápida

Escetamina intranasal

Segurança

Interações e pérola

Depressores do SNC aumentam sedação; psicoestimulantes/IMAO podem elevar PA. Álcool deve ser evitado.

Parte VI - Situações especiais

Idoso

• Começar mais baixo e subir mais devagar, sem manter indefinidamente dose subterapêutica.
• Priorizar baixa carga anticolinérgica e ortostática; paroxetina e TCAs geralmente são escolhas ruins.
• Sódio basal e após início/aumento em risco; avaliar quedas, cognição, sangramento e QT.
• Sertralina, escitalopram e mirtazapina são opções frequentes, mas a escolha depende de sódio, peso, sono e interações.
• Reavaliar função renal/hepática e todas as medicações, inclusive OTC.

Doença cardiovascular

• Sertralina tem amplo uso e evidência em doença coronariana; escitalopram pode ser apropriado com avaliação de QT.
• Evitar TCA após infarto, em bloqueio de condução ou alto risco arrítmico.
• Citalopram exige atenção especial a dose, idade, QT e eletrólitos.
• IRSN e bupropiona pedem PA/FC; controlar hipertensão antes.
• Síncope, palpitação nova ou história familiar de morte súbita justificam ECG/avaliação.

Epilepsia e risco convulsivo

Corrigir privação de sono, álcool/abstinência, distúrbio eletrolítico e interações. Convulsão associada à bupropiona implica suspensão e não reintrodução.

Insuficiência hepática e renal

Gestação e lactação

• Evitar troca automática em paciente estável apenas por teste positivo; recaída também causa risco materno-fetal.
• Sertralina é frequentemente preferida na lactação por baixa exposição infantil, quando clinicamente adequada.
• Paroxetina costuma não ser primeira escolha para iniciar na gestação, mas suspensão abrupta de paciente estável pode ser pior.
• Agomelatina, vilazodona, vortioxetina e tianeptina têm base perinatal menor que ISRS mais antigos.
• Próximo ao parto, discutir adaptação neonatal, hemorragia e hipertensão pulmonar persistente sem alarmismo e com obstetrícia/pediatria.

Depressão bipolar e características mistas

• Antidepressivo em monoterapia não é tratamento padrão da depressão bipolar I.
• Evitar/retirar em mania, estado misto, ciclagem rápida ou piora consistente com antidepressivo.
• Quando usado em bipolaridade selecionada, fazê-lo com estratégia estabilizadora e vigilância de sono, energia, impulsividade e aceleração.
• IRSN e TCA podem ter maior preocupação de virada que alguns ISRS/bupropiona, embora o risco dependa do paciente e da proteção do humor.

Troca, retirada e combinações

Escolher a estratégia de troca

Risco de síndrome de retirada

• FINISH: sintomas gripais, insônia, náusea, desequilíbrio, alterações sensoriais e hiperativação.
• Retirada começa em dias, inclui sintomas físicos incomuns na recaída e melhora rapidamente ao restaurar dose; recaída tende a surgir mais lentamente.
• Se sintomas forem intensos, voltar à última dose tolerada e reduzir em passos menores.
• Redução hiperbólica é farmacologicamente plausível, mas a evidência de ECR ainda é insuficiente; pode ser individualmente útil com formulação líquida/manipulada.
• Dias alternados geram oscilação e costumam ser ruins para fármacos de meia-vida curta.

Combinar antidepressivos

A metanálise de Henssler et al. [10] encontrou benefício médio para combinações, especialmente um inibidor de recaptação com antagonista de autorreceptor alfa-2 (mirtazapina). O resultado não justifica combinação automática: há heterogeneidade, mais carga de efeitos e pouca evidência para manutenção.

Apêndice A - Doses de consulta rápida

Faixas: CANMAT [1], Maudsley [2] e monografias regulatórias [13,14].

Disponibilidade: esta revisão foi limitada a antidepressivos com apresentação comercial no Brasil. Moléculas sem registro nacional ativo não constam do manual, ainda que apareçam em diretrizes internacionais.

TCA: para amitriptilina, imipramina e doxepina, 300 mg/dia é limite de exceção em contexto selecionado e monitorizado; a faixa usual de bula brasileira é bem menor.

Tianeptina consta apenas neste apêndice, sem ficha própria: conferir bula e fonte de interações antes de prescrever.

Apêndice B - Alertas que exigem ação

Parte VII - Referências e método

Referências nucleares

1. Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. CANMAT 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 2024;69:641-687. doi:10.1177/07067437241245384.
2. Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 15th ed. Wiley-Blackwell; 2025.
3. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for acute treatment of adults with major depressive disorder: network meta-analysis. Lancet. 2018;391:1357-1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7.
4. Pillinger T, Howes OD, Correll CU, et al. Antidepressant and antipsychotic side-effects and personalised prescribing: systematic review and digital tool development. Lancet Psychiatry. 2023;10:860-876. doi:10.1016/S2215-0366(23)00262-6.
5. Pillinger T, Arumuham A, McCutcheon RA, et al. The effects of antidepressants on cardiometabolic and other physiological parameters: systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2025;406:2063-2077. doi:10.1016/S0140-6736(25)01293-0.
6. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management (NG222). 2022; surveillance review January 2026: recommendations not updated.
7. Goldberg JF, Ernst CL. Managing the Side Effects of Psychotropic Medications. 2nd ed. American Psychiatric Association Publishing; 2019.
8. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. CPIC Guideline for serotonin reuptake inhibitor antidepressants and CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6 and SLC6A4/HTR2A. Clin Pharmacol Ther. 2023;114:51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
9. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, et al. CPIC guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017.
10. Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, Bschor T, Baethge C. Combining antidepressants vs antidepressant monotherapy for acute depression: systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022;79:300-312. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.4313.
11. Lewis G, Marston L, Duffy L, et al. Maintenance or discontinuation of antidepressants in primary care. N Engl J Med. 2021;385:1257-1267. doi:10.1056/NEJMoa2106356.
12. Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(5):CD003382. doi:10.1002/14651858.CD003382.pub3.
13. DailyMed. Current US prescribing information for escitalopram, fluoxetine, bupropion, duloxetine, venlafaxine, trazodone and other individual products. Accessed July 26, 2026.
14. Therapeutic Goods Administration (Australia). Agomelatine/Valdoxan: product information and Australian Public Assessment Report; contraindications and liver monitoring. Accessed July 26, 2026.
15. Brasil. Associação Brasileira de Psiquiatria. Tratado de Psiquiatria. 2022.
16. Universidade de São Paulo. Clínica Psiquiátrica. 2a ed. 2021; volume 3 e material correlato fornecido.
17. Quevedo J, et al. Neurobiologia dos Transtornos Psiquiátricos. Material fornecido.
18. Psicofarmacologia Clínica: Bases Neurocientíficas e Aplicações Práticas. Material fornecido.
19. Psicofarmacologia Prática. Material fornecido.
20. Keks N, Hope J, Keogh S. Switching and stopping antidepressants. Aust Prescr. 2016;39:76-83.

Método editorial

• Autoria e responsabilidade editorial: Cecília Franco, Ricardo Kadi e Tomaz Eugenio.
• Prioridade: diretrizes baseadas em revisão sistemática, metanálises em rede, ECRs, documentos regulatórios e farmacologia clínica reconhecida.
• Tabelas e sínteses são autorais; não foram copiadas figuras ou tabelas protegidas.
• Contraindicações formais foram separadas de situações de cautela relativa.
• Doses divergentes foram apresentadas com o contexto (usual, bula, formulação ou diretriz).
• Condutas com baixa certeza foram rotuladas como off-label, consenso ou evidência limitada.
• A busca complementar foi atualizada até 26 de julho de 2026. A vigilância NICE de janeiro de 2026 não modificou as recomendações do NG222.

Limitações

• Disponibilidade comercial, nomes de marca e textos de bula variam e podem mudar; confirmar ANVISA e bula do produto prescrito.
• A maior parte da evidência de eficácia aguda dura 6-12 semanas; efeitos de manutenção podem diferir.
• Comparações de efeitos adversos combinam ECRs, coortes, bulas e consenso; ausência de sinal não prova ausência de risco.
• Gestação, lactação, infância/adolescência, diálise, farmacogenética complexa e IMAO exigem consulta a fonte específica atualizada.
• Este manual não substitui avaliação individual, base de interações em tempo real ou monitorização clínica.